Immune cells: 수지상세포(cDC1s, cDC2, moDCs, pDCs LCs)

수지상 세포란?
수지상세포(Dendritic cells, DCs)는 골수의 조혈모세포(Hematopoietic stem cells, HSCs)가 분화하여 생기는 면역세포의 일종이다. DC는 B 세포(B cells), 대식세포(Macrophge)와 같은 항원 전달 세포(Antigen presenting cells, APC)에 속한다. DC는 1973년, 캐나다의 학자인 Ralph Steinman과 Zanvil Cohn에 의해 쥐의 비장(Spleen)에서 새롭게 발견된 세포의 종류다. 이 세포들의 이름은 성숙하면서 보이는 가지가 뻗어나가는 형태로 인해 이름 붙여졌다. DC는 피부, 점막, 혈액 등 신체 전반에 걸쳐 분포하며 우리 몸을 지키는 면역반응의 수문장 역할을 하고 있다. DC는 외부 병원균 및 항원에 반응해 선천면역의 염증 반응을 유도하고 T 세포에 항원을 제시하여 활성화하고 기억 T 세포를 생성하는 등 선천성 면역반응(innate immunity)과 후천성 면역반응(adaptive immunity)을 매개하는 강한 APC의 역할을 한다. DC는 면역반응을 활성화할 뿐만 아니라 일반적으로 내 몸에 존재하는 단백질 등을 T 세포들에 꾸준하게 제시하여 무뎌지게 함으로써 내 자신의 단백질에 대한 면역반응을 억제하여 면역세포들이 자기 자신을 공격하지 못하게 하는 역할도 수행한다. 이런 다양하고 강력한 기능으로 인해 DC는 각종 질병의 예방 및 치료에 이용될 수 있는 가능성들을 가지고 있다. 

Classical DCs(Conventional DCs, cDCs)
cDC는 공통으로 MHC-II와 CD11c를 높게 발현하는 특징을 가지고 있다. 그 중 cDC는 표면에 발현하는 단백질 마커의 종류에 따라 CD8α와 CD103을 발현하는 cDC1과 CD11b를 발현하는 cDC2 로 크게 나눌 수 있다. cDC1은 비교적 구분이 명확하고 단일한 subset으로 알려져 있으나 cDC2는 다양한 subset이 하위 그룹으로 나뉘는 것으로 알려져 있다. 

cDC1: CD8α 또는 CD103를 발현하는 cDC는 표현형과 유전자 발현 등 지금까지 잘 특징지어진 subset이다. 림프 조직에 위치하는 세포는 CD8α를 발현하며 비림프성 조직의 세포는 CD103를 표면에 발현한다. 유세포 분석에서 세포 구분을 위해 사용하는 기타 마커에는 마우스에서는 CD24, XCR1, Clec9A등을 주로 사용하고 사람에게선 XCR1, Clec9A, DEC205, CD141 등을 마커로 사용할 수 있다. 
cDC1의 발달에 특징적으로 발현하는 전사인는 inhibitor of DNA binding 2 (Id2), interferon regulatory factor 8 (IRF8), basic leucine zipper ATF-like 3 transcription factor (BATF), the nuclear factor interleukin 3 (NFIL3)가 있다. 
cDC1은 세포에 외부의 항원을 삼켜 가공한 후 MHC-I에 얹어 CD8+ T 세포에 제시하여 이 세포들을 항원 특이하게 활성화하는 cross-presentation에 특화되어 있는 세포이다. Cytotoxic T cell을 활성화하는 데 중요한 역할을 하며, 암 또는 바이러스 감염에 대한 면역반응의 활성화하는 기능을 하기도 한다. CD8α+ cDC의 경우 CD1d의 분자를 통해 당지질을 invariant natural killer T-cells(iNKT cells)을 활성화하기도 한다. 

cDC2: 대부분의 림프 기관에서 DC 중 큰 비율을 차지하고 있는 subset이며 비 림프 조직에서도 발견된다. 많은 연구를 통해 단일한 subset이 아닌 다양한 하위 subset의 집합으로 구성되어 있으며 cDC1에 비해 덜 알려진 세포들이다. 대표적으로 표면에 CD11b, CD172α 를 발현하는 cDC의 그룹으로 표현되나 마우스에선 CD4, endothelial cellselective adhesion molecule(ESAM), Clec12A 등 표면에 발현하는 마커들에 따라 다양하게 나뉠 수 있다. 
cDC2의 발달에 특징적으로 관여하는 전사인자엔 RelB, NOTCH2, RBP-J, IRF2, IRF4가 있다. 특히 이 중 IRF4가 CD11b+ cDC2의 발달에 중요한 전사인자로 작동한다. 
다양한 하위 그룹으로 이루어진 subset이기 때문에 기능을 특정하는 것은 어려운 일이다. 그러나 보통 MHC-II에 항원을 제시하여 CD4+ T cell을 활성화하고 TLR 등의 자극에 반응하여 면역 활성에 필요한 각종 Cytokine을 분비하는 것으로 알려져 있다. 

Monocyte-derived DCs(MoDCs)
inflammatory DC라고도 불리는 subset으로 염증이나 감염 상황에서 폭발적으로 증가하여 후천성 면역반응을 활성화하는 주요한 APC로 알려져 있다. 염증 상황에 혈액을 순환하는 Monocyte는 GM-CSF, M-CSF, IL-4등의 cytokine을 붙잡는 수용체를 가지고 있는데, 염증 상황에서 분비되는 이런 물질들에 반응해 moDC로 분화하며 염증 조직 부위로 침투한다. 조직에 들어간 후 TNFα, iNOS 등 선천 면역에 관여하는 물질들을 분비해 낸다. 또한 cross-presentation, antigen processing, antigen presentation을 통해 후천성 면역을 활성화할 가능성도 가지고 있다. MHC-II, CD11c, CD11b를 발현하기 때문에 이런 마커들로 cDC2와 구별하기는 어렵지만, CD64등의 추가적인 마커를 통해 구분할 수도 있다. 

 

Plasmacytoid DCs(pDCs)
Lymphoid progenitor로부터 분화하는 subset이다. 혈액을 따라 순환하기도 하고 림프절, 비장, 가슴샘, 골수 등 각종 장기들에 널리 분포하고 있다. 바이러스 감염에 의해 TLR7, TLR9 등이 활성화 되면 type I interferon을 대량으로 만들어낸다. 이 물질들은 NK세포를 활성화해 IFNg를 생성하게 하고 B 세포의 활성과 분화시키는 기능을 한다. pDC들은 IL-12, IL-6, TNFa등의 cytokine을 생성하기도 한다. 활성화되지 않은 상태에선 면역반응을 억제하는 기능을 가진것으로 보인다. 
마우스에서 pDC는 B220, SiglecH, CXCR3를 표면 마커로 사용한다. 사람은 CD123, CD303, CXCR3등을 마커로 사용한다. 

Langerhans or Epidermal DCs (LCs)
피부에 위치하여 피부에 침입한 항원에 제일 먼저 대응하는 세포이다. 19세기에 최초로 발견된 DC subset이다. 표피층에서 항원을 만나면 활성화되어 진피층을 통해 체내로 이동한 후 림프샘으로 들어가 활성화되지 않은 T 세포를 활성화한다. 림프샘으로 이동하는 성질을 가진 Migratory DC에 해당한다. dermal DC나 intestinal DC도 이 부류에 속한다. MHC-II를 발현하며 T 세포를 활성화하는 기능을 가진다. CD1a를 발현하여 곰팡이나 세균 같은 피부에 접하는 항원에 대응하는 기능을 가지고 있다. 단핵구와 대식세포가 주로 발현 하는 L-6C를 발현하며 cDC보다 대식세포에 가까운 유전자 발현을 보인다.